中青年难治性高血压患者血清 1,25- 二羟维生素 D3、维生素 D 受体 mRNA 水平与中心动脉压的相关性

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来源: | 作者:张文亮等 | 发布时间: 2024-06-06 | 468 次浏览 | 分享到:

目的：探讨 1,25 二羟维生素 D3[1,25(OH)2D3]、维生素 D 受体（VDR）mRNA 在中青年难治性高血压（RH）患者中的水平及与中心动脉压的相关性。

方法：选取 2018 年 5 月至2021 年 5 月石家庄市人民医院收治的 RH 患者 65 例为 A 组，同时选取血压控制达标的高血压患者 76 例为 B 组，选择 60 例血压正常者为 C 组。采用酶联免疫吸附法检测血清中 1,25(OH)2D3 水平，采用 qRT-PCR 检测外周血单个核细胞中 VDR mRNA 水平，Sphygmocor 脉搏波分析系统检测中心动脉压。利用 ROC 曲线评价血清 1,25(OH)2D3、VDR mRNA 水平对中青年 RH 的预测能力。

结果：A 组与 B 组患者 1,25(OH)2D3、VDR mRNA 水平均低于 C 组，且 A 组低于 B 组，差异均具有统计学意义（F=315.910、217.196，P < 0.05）；A 组和 B 组患者中心动脉收缩压（CSBP）、中心动脉舒张压（CDBP）、中心动脉脉压（CAPP）均高于 C 组，且 A 组高于 B 组，差异有统计学意义（F=66.192、16.719、116.047，P < 0.05）；中青年 RH 患者 1,25(OH)2D3、VDR mRNA 水平与CSBP、CDBP、CAPP 均呈负相关。ROC 曲线分析显示，血清 1,25(OH)2D3、VDR mRNA 水平预测 RH 的曲线下面积分别为 0.932、0.883，对应的敏感度分别为 81.54%、86.92%，特异度分别为94.74%、71.05%。二者联合的曲线下面积为 0.956，敏感度和特异度分别为 90.77%、92.11%。

结论：中青年 RH 患者中 1,25(OH)2D3、VDR mRNA 水平较低，与中心动脉压密切相关，联合检测对诊断中青年 RH 具有重要意义。

【关键词】难治性高血压；1,25 二羟维生素 D3；维生素 D 受体；中心动脉压

难治性高血压（Refractory Hypertension, RH）属于特殊高血压的一种，随着人们生活方式和环境的改变，RH 发病率逐渐升高，且趋于年轻化，这对人们的生命安全造成极大威胁 [1-3]，因此早期诊断对 RH的治疗具有重要价值。中心动脉压（central arterial pressure, CAP）反映主动脉根部血压，相对于外周动脉血压，CAP 更能反映人体心血管等系统的血压负荷状况，CAP 指标对心血管病的预测也更为准确。研究证实 CAP 升高与心、脑和肾等器官损害及并发症的发生关系密切 [4-5]。维生素 D 是维持人类生命所必需的脂溶性维生素，在钙磷调节和骨代谢中发挥作用。1,25 二羟维生素 D3[1,25-dihydroxy vitamin D3, 1,25(OH)2D3]是维生素 D3 的活性代谢物，通过与维生素 D 受体（vitamin D receptor, VDR）结合发挥作用 [6]。目前已有研究表明 1,25(OH)2D3 的缺乏与高血压发生关系密切 [7]。本研究通过检测中青年 RH 患者血清中 1,25(OH)2D3和 VDR mRNA 水平，探讨其与 CAP 的相关性，以及对诊断中青年 RH 的潜在价值和临床意义。1 资料与方法1.1 一般资料选取 2018 年 5 月至 2021 年 5 月石家庄市人民医院收治的 RH 患者 65 例为 A 组，同时选取血压控制达标的高血压患者 76 例为 B 组，选择 60 例血压正常者为 C 组。纳入标准：（1）RH 患者诊断标准参照《难治性高血压诊断治疗中国专家共识》[8]，其余高血压患者诊断标准均符合《中国高血压防治指南 2010》[9]（；2）受试者年龄 18 ～ 65 岁。排除标准（：1）有慢性脑血管、心血管、肾脏、肝脏、胰腺或代谢疾病的病史；（2）继发性高血压；（3）有心力衰竭或合并肾功能衰竭；（4）具有急性心血管事件、外周动脉疾病、慢性阻塞性肺疾病、体育活动受限、药物治疗依从性不足者；（5）临床资料不完整者。受试者均签署知情同意书，并经我院医学科研伦理委员会批准通过，批号：院科伦审 [ 2018 ] 第 009 号。1.2 方法1.2.1 标本采集采集所有受试者入院次日清晨空腹外周静脉血 5 mL，3 mL 离心处理后取上层血清置于 -80℃保存，用于 1,25(OH)2D3 检测。2 mL 置于淋巴细胞分离液中采用密度梯度离心法分离单个核细胞，用于 VDR mRNA 检测。1.2.2 1,25(OH)2D3 和 VDR mRNA 检测采用酶联免疫吸附法检测各组血清中 1,25(OH)2D3 水平，具体操作步骤按照酶联免疫吸附试剂盒（北京晶美生物公司）说明书进行；采用 qRT-PCR 法检测外周血单个核细胞中 VDR mRNA 水平，Trizol 法提取总RNA。紫外分光光度计检测 RNA 纯度，逆转录得到cDNA。qRT-PCR 反应条件：94 ℃预变性 5 min，95 ℃变性 30 s，62 ℃退火 30 s，72 ℃延伸 1 min，循环 40 次。 β-actin 为内参对照，采用 2-ΔΔCt法计算 VDR mRNA 的相对表达量。VDR 引物序列：正向引物：5'-CAGGCTATCATTACGGAGTC-3'，反向引物：5'-CTGGCATTTGTTTCTGTTCT-3'，β-actin 引物序列：正向引物：5'-TAGTTGCGTTACACCCTTTCTTG-3'，反向引物：5'-GCTGTCACCTTCACCGTTC-3'。1.2.3 观察指标收集所有研究对象的一般资料，分别记录年龄、性别、体质量指数、吸烟史、饮酒史。采用 Sphygmocor 脉搏波分析系统（AtCor Medical Ltd, Sydney, Australia）检测 CAP，取连续 3 次心动周期压力波形最高点数值的平均值为中心动脉收缩压（central aortic systolic blood pressure, CSBP）、取连续 3 次心动周期压力波形最低点数值的平均值作为中心动脉舒张压（central arterial diastolic pressure, CDBP）、中心动脉脉压（central artery pulse pressure, CAPP），CAPP=CSBP-CDBP。1.3 统计学处理所有数据均使用 SPSS 22.0 版统计软件进行分析，计数资料采用例（%）表示，行 χ2 检验；计量资料符合正态分布以 x±s 表示，行 t 检验，多组数据采用单因素方差分析，进一步两两比较采用 LSD-t 检验。利用 ROC 曲线评价血清 1,25(OH)2D3、VDR mRNA 水平对中青年 RH 的预测价值。P < 0.05为差异有统计学意义。2 结果2.1 三组受试者一般资料比较 A 组、B 组以及 C 组三组年龄、性别、吸烟、饮酒、体质量指数比较，差异均无统计学意义（P > 0.05），见表 1。

2.2 三组受试者中心动脉压相关指标比较 A 组和 B组患者的 CSBP、CDBP、CAPP 水平均高于 C 组，且A 组患者 CSBP、CDBP、CAPP 水平均高于 B 组，差异有统计学意义（P < 0.05），见表 2。

2.3 三组受试者 1,25(OH)2D3、VDR mRNA 水平比较 A 组和 B 组患者 1,25(OH)2D3、VDR mRNA 水平均低于 C 组，且 A 组患者 1,25(OH)2D3、VDR mRNA水平低于 B 组，差异有统计学意义（P < 0.05），见表 3。

2.5 1,25(OH)2D3、VDR mRNA 水平对 RH 的诊断价值绘制 1,25(OH)2D3、VDR mRNA 水平对中青年 RH 预测的 ROC 曲线，得到 AUC 分别为 0.932（0.878~0.968）、0.883（0.818~0.934），最佳截断值分别为 16.22 μg/L、0.77，对应敏感度分别为 81.54%、86.92%，特异度分别为 94.74%、71.05%。二者联合对中青年 RH 预测 AUC 为 0.956（0.908~0.984），敏感度和特异度分别为 90.77%、92.11%，见图 1。

讨论：目前高血压仍然是一个主要的公共卫生问题，尽管其预防和治疗取得了进展，但随着人口增长和老龄化程度加深，全球高血压的患病率仍不断增加 [10]。在接受高血压治疗的普通人群中，RH 的患病率约为10%。与更容易控制的高血压相比，RH 会增加不良心血管事件和其他靶器官损害的风险，包括脑卒中、心肌梗死和肾功能不全等 [11-12]。因此早期发现 RH 对疾病的防治和预后具有重要意义。作为维生素 D3 的活性形式，1,25(OH)2D3 具有丰富的生物活性，是维持生理功能所需的重要维生素。除调节骨骼发育和钙磷代谢的作用外，1,25(OH)2D3还参与先天免疫反应、细胞增殖、分化及炎症反应 [13]。此外，1,25(OH)2D3 的缺乏与炎症性肠病、糖尿病、高血压等许多慢性疾病的进展有关 [14-15]。VDR 广泛表达于心血管组织，如内皮细胞、心肌细胞和血管平滑肌细胞，并在肾素基因表达中发挥作用。1,25(OH)2D3通过与 VDR 结合发挥作用，目前已经有研究表明VDR 的基因多态性与维生素 D 生物效应的发挥存在某种关系，从而影响血压 [16]。吕祺等 [17]研究表明维生素 D 缺乏可以预测妊娠期高血压，可通过补充维生素 D 降低高血压的发生率。邵伟华等 [18]发现原发性高血压患者在进行维生素补充后，其血压得到显著改善。RH 与维生素 D 之间也存在明确关联 [19]。本研究中青年高血压患者 1,25(OH)2D3、VDR mRNA 水平均降低，提示中青年 RH 患者体内可能发生了维生素代谢障碍。1,25(OH)2D3、VDR mRNA 水平异常与RH 疾病密切相关，有可能作为诊断中青年 RH 疾病的潜在血清学指标。CAP 是重要脏器血液灌注的根本，本研究结果显示，中青年 RH 患者的 CAP 相关指标 CSBP、CDBP、CAPP 较普通高血压和血压正常者均升高，提示 CAP 与 RH 的发生发展进程密切相关。中青年 RH 患者 1,25(OH)2D3、VDR mRNA 水平与CSBP、CDBP、CAPP 均呈负相关。其作用机制可能是，维生素 D 有保护血管的作用，一旦缺乏，可能造成血管僵硬，导致血压升高，此外维生素 D 会抑制肾素 -血管紧张素系统，在调节血压方面发挥重要作用 [20-21]，如果表达减少，则影响肾素 - 血管紧张素系统在血压调节方面的作用，从而导致血压升高，增加发生RH 的风险。ROC 曲线结果显示，血清 1,25(OH)2D3、VDR mRNA 水平可以预测中青年 RH，二者联合后其诊断效能高于单一指标检测，提示二者联合有助于早期预测 RH，以便提前治疗并做好预防措施。

综上所述，在中青年 RH 患者血清中 1,25(OH)2D3、VDR mRNA 均呈低表达，与 CAP 指标密切相关，补充 1,25(OH)2D3 有可能成为预防中青年 RH 的有效手段，具有重要的临床意义。本研究存在一定局限，1,25(OH)2D3 的缺乏与地域差异、饮食习惯、经济水平、遗传等因素相关。

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