背景 心脏储备在射血分数保留型心力衰竭（heart failure and preserved ejection fraction, HFpEF）患者中受到抑制。造成这种情况的机制目前还不清楚。

目的 作者推测心肌损伤可能与HFpEF患者中存在的血流动力学紊乱和心脏储备受限有关。测定心肌细胞损伤指标、 中央血流动力学指标、心室功能指标及心肌氧供需平衡决定因素的标志物。

方法 HFpEF 患者（n = 38）和无心力衰竭的对照组（n = 20），在静息和运动状态下，进行心导管、超声心动图和 呼气气体分析。取中心静脉血测定血浆高敏感性肌钙蛋白 T 水平，作为心肌细胞损伤的一项指标。

结果 与对照组相比，在静息以及运动时，HFpEF 组肌钙蛋白水平升高 2 倍以上（P < 0.0001）。肌钙蛋白水平与左 心室（left ventricular, LV）充盈压力（r = 0.52；P < 0.0001）和舒张功能障碍（r = -0.43；P = 0.002）直接相关。虽 然两组心肌需氧量相近，但在 HFpEF 患者中心肌氧供应受到抑制，特别是在运动期间（冠状动脉灌注压 - 时间积 分；44±9 mm Hg×s×min-1×l×dl-1 vs.30±9 mm Hg×s×min-1×l×dl-1；P < 0.0001），并且在运动过程中，供血 指标的下降与心肌细胞的损伤程度密切相关（r = -0.44；P = 0.0008）。在 HFpEF 患者中，运动时肌钙蛋白升高与 左室舒张功能障碍（r = -0.40；P = 0.02）和收缩期储备无法增加（r = -0.57；P = 0.0003）、LV 充盈压增加（r = 0.55；P < 0.0001）、心输出量减弱（r = -0.44；P = 0.002）以及更严重的有氧代谢能力下降直接相关。

结论 HFpEF 患者在运动中，LV 功能储备受限和因为这种受限引起的血流动力学紊乱，这与心肌损伤的严重程度 有关，而心肌损伤的严重程度可由血浆肌钙蛋白 T 来评估。我们需要进一步研究，以确定在 HFpEF 患者中导致 心肌细胞损伤的机制和缺血的潜在作用，并确定和测试针对这些机制的新干预措施。（运动与心功能对于心力衰竭 与肺血管疾病患者的研究 [Study of Exercise and Heart Function in Patients With Heart Failure and Pulmonary Vascular Disease, EXEC]；NCT01418248）(J Am Coll Cardiol 2018;72:29–40) © 2018 by the American College of Cardiology Foundation。

射血分数保留型心力衰竭（heart failure and preserved ejection fraction, HFpEF）患者占所有心衰（heart failure, HF）患者总数的一半 [1]。虽然 HFpEF 患者的左心室（left ventricular, LV）功能在静息时通常保持相对不变，但患 者在运动期间，却表现出 LV 舒张期和收缩期储备的局限 性 [2-13]。这种增强 LV 收缩力和加速舒张的能力受损，可以通过超声心动图测量运动期间收缩和舒张力学的缓慢 增长证明。储备受限导致 LV 充盈压力增加和心脏输出储 备量受损，从而导致呼吸困难，并与死亡率增加有关 [5- 7,14]。虽然 HFpEF 患者的血流动力学和 LV 功能紊乱已经 得到充分描述，但心肌储备受限的根本原因尚未明确。越来越多的数据表明冠状动脉微循环异常在 HFpEF中的重要性 [15-23]。根据微血管假设，冠状动脉内皮功能 障碍导致心肌一氧化氮供应受损，从而对心室结构和功 能产生有害影响 [1,15,16]。在 HFpEF 患者中冠状动脉血流储 备受损 [17-19]、冠脉微血管密度降低 [20]。当伴随有 HFpEF患者运动期间典型的 LV 充盈压力增加时，这些结构和功 能改变会损害心肌血流，为心内膜下缺血和心肌损伤的 发展创造条件。然而，没有机制研究直接评估心肌损伤 或缺血在 HFpEF 患者中的作用，或评估心肌细胞损伤的 发展是否可能与该综合征应激状态下的血流动力学变异 或心肌储备限制有关。因此，我们进行了一项前瞻性研究，以探讨在HFpEF 患者中，心肌损伤潜在的病理生理学作用。肌钙 蛋白 T 是反映心肌细胞损伤的一种敏感和特异的生物标 志物。我们假设，在静息和运动过程中，HFpEF 患者的 肌钙蛋白 T 水平相较于对照组更高，并且在 HFpEF 患者 运动过程中，我们观察到心肌损伤程度与血流动力学的 病理改变，心肌供氧量减少以及心室功能受限有关。

方法

这项前瞻性研究纳入了在 Mayo Clinic 导管实验室进 行侵入性右心导管检查的患者。这项研究的一些数据已 经公布 [7,24-27]，但是这些已经公布的数据与心肌损伤、肌 钙蛋白或其与心功能或血流动力学无关。所有受试者在 参加与该研究有关的程序之前都会提供书面知情同意。

研究人群 对所有参与者均采用侵入性心肺运动测试以诊 断是否存在 HFpEF。HFpEF 的诊断标准为：典型临床症 状（呼吸困难、疲劳）、正常 LV 射血分数（ ≥ 50%）、以 及静息（ > 15 mm Hg）和 / 或运动（25 mm Hg）时左心 充盈压升高（肺毛细血管楔压 [pulmonary capillary wedge pressure, PCWP]）[7,24-26]。排除标准包括具有显著临床意 义的需要血管重建术的冠心病；显著的左心瓣膜病（ > 轻 度狭窄， > 中度反流）；浸润性、限制性或肥厚性心肌病；缩窄性心包炎；肺栓塞；右心室心肌病。所招募对照组受试者 （n = 20）根据相同的侵入性运 动评估进行运动性呼吸困难 评估。要求对照组在进行彻 底的临床评估、影像学和侵 袭性评估（包括静息和运动 状态下的 PCWP[ 标准如前文 所述 ] 以及静息和运动状态下 的正常肺动脉压力 [pulmonary artery, PA]）后，均无显示 HF的证据。经受试者同意后，受试 者接受问诊、体格检查和静 息超声心动图检查，以便超 声心动图医师在插管期间同 时进行成像时能确定最佳窗 口。对所有有心绞痛病史或 疑有冠心病病史的患者都通 过无创负荷试验进行评估， 并根据试验结果决定是否进 行冠状动脉造影检查，以排 除由心外膜冠状动脉疾病而导致的症状。存在冠状动脉 病变的诊断标准为：（1） ≥ 1 根心外膜冠状动脉造影狭窄 程度为50%-70%，在负荷试验中无心肌缺血的客观证据；（2）任何既往心肌梗死；或（3）任何血运重建史。

血流动力学评估和运动方案 如前所述 [5,7,24-26]，患者取仰 卧位行右心导管插入，同时进行呼气气体分析、超声心 动图检查、在静息和进行循环测功运动时采集血样。在 最小镇静后，患者在空腹状态下进行长期药物治疗。经 右颈内静脉通过 9-F 鞘行右心导管插管。在呼气末，使 用 2-F 高 保 真 微 压 力 计 尖 端 导 管（Millar Instruments，Houston，Texas）通过 7-F 充液导管的管腔（箭头球囊楔；Teleflex，Morrisville，North Carolina），来测量右心房压力、PA 压力和 PCWP（ ≥ 3 次心跳的平均值）数字化压力跟 踪（240 Hz），并存储以用于离线分析。在静息以及整个运动期间，使用呼气气体分析仪测 量 氧 耗 量（Vo2）（MedGraphics，St. Paul，Minnesota）。从每一阶段采集的血样中，测定动脉血和混合静脉（PA） 血氧含量（血红蛋白 × 饱和度 ×1.34）。根据样品中动 静脉氧含量差异计算动静脉血氧含量差（AVo2diff）。通 过直接 Fick 法（Vo2 / AVo2diff）测定心输出量（QC）。在基线评估后，在运动的第一阶段（20 W）重复测量所有 受试者血液动力学，然后在工作负荷（3 分钟阶段）中按10-W 分级增量至受试者所报告的疲劳。

心肌氧供应及需求的评估 如之前所报道的，使用SphygmoCor软件 7.0 版（AtCor，New South Wales，Australia）以数字 化、侵入性的方式测量桡动脉压力轨迹，并确定静息时 和运动时的中心动脉压波形 [27]。测量整体平均主动脉压 力波形曲线下面积，得到收缩期和舒张期压力 - 时间积分 （pressure-time integral, PTI）（图1）[28]。根据Sarnoff等人所述， 以收缩期 PTI（每次心跳的张力时间指数 × 心率）作为心 肌需氧量的估计值 [29]。为了调整 LV 壁压力的差异，收缩 期 PTI 乘以 LV 质量指数，从而得到校正后收缩期 PTI（收 缩期 PTIC）[29,30]。心率 - 压力乘积（rate-pressure product, RPP）是心肌需氧量的另一个替代指标，它是由收缩压和 心率的乘积来确定的 [31]。如 Buckberg 等人所述 [28]，心肌氧供是通过冠状动脉 灌注 PTI 评估的，通过主动脉舒张期 PTI 与同期测量得 到的 PCWP 波形的差值计算得出冠状动脉灌注 PTI。正 如最近所提出的那样 [30]，为了校正在贫血患者中心肌氧 输送的差异，原始冠状动脉灌注 PTI 乘以动脉血氧含量， 以得到校正后的冠状动脉灌注 PTI（冠状动脉 PTIC）。心 肌氧供与需求的平衡用冠状动脉灌注 PTIC 与收缩期 PTIC比值来评估 [28,30]。

心室功能评价 如之前的文献所述 [7,24-26]，二维、多普勒和 组织多普勒超声心动图由经验丰富的超声医师按照最新 指南进行操作。在静息以及所有运动阶段，在进行侵入 性评估的同时，获取超声心动图数据。以盲法对研究进 行离线解释。LV 收缩和舒张功能是使用二尖瓣环处组织 速度评估的，而二尖瓣环处组织速度则是侧环和间隔环 处测定的组织速度的平均值 [32]。

心肌损伤评估 静息 5 min 后，直接取上腔静脉血样，20 W运动 4 min 后再采血以及运动高峰后采血。采用罗氏诊断 （Indianapolis，Indianapolis）的电化学发光免疫分析法测定 高敏感性心肌钙蛋白 T 水平。批间变异系数（coefficient of variation, CV）在 29.1 ng/l 时为 4.2% 以及在 2,171 ng/l 时为2.5%。肌钙蛋白 T 水平 > 14.0 ng/l 时为异常 [33]。测定同一样本在静息时以及运动时血浆 N 末端 B 型 利尿钠肽原（N-terminal pro–B-type natriuretic peptide, NTproBNP）水平，并以静息时测得的生长分化因子（growth differentiation factor, GDF）-15 作为反映心肌损伤 / 应激的 另一个生物标志物 [34]。采用罗氏诊断的电化学发光免疫分 析法测定血浆 NT-proBNP（在浓度为 137.0 pg/ml 和 4,805 pg/ml 时，CV 分别为 2.6%、2.0%）和 GDF-15（在 1,368 pg/ml 和 7,044 pg/ml 时，CV 分别为 2.7%、2.2%）的水平。

统计分析除非另有说明，否则将数据报告为平均值 ± 标准偏差（standard deviation, SD）、中位数（四分位数范围） 或数字（%）。依据不同情况，组间差异采用未配对的 t检验、Wilcoxon 秩和检验或 Fisher 精确检验来进行比较。组内差异采用单因素重复测量方差分析来评估。相关性采 用 Pearson 检验来评估，其中非正态分布变量进行对数变 换。多变量回归分析对年龄、体重指数（body mass index, BMI）、肾功能、冠状动脉疾病的存在情况进行校正。

结果

与对照组相比，HFpEF 患者年龄大、BMI 高，且更 有可能接受 β 受体阻滞剂的治疗（表 1）。在性别、合并 症或其他药物使用方面没有显着性差异。与对照组相比，HFpEF 组的血红蛋白水平更低，而肌酐、NT-proBNP 和GDF-15 水平则更高。虽然 HFpEF 组和对照组左心室大 小、质量和射血分数相似，但 HFpEF 组舒张功能障碍更 为显著，表现为传导 E 速度和 E/e' 比值较高，以及左心 房体积增大（表 1）。在检查过程中，所有受试者均无局 部缺血的心电图结果或局灶性室壁运动异常的证据。

心肌氧供应与需求，以及静息时的心肌损伤 与对照组相 比，HFpEF 患者在静息时双心室充盈压较高、动脉血氧 含量较低以及 PA 压较高，而血压、心率及 QC 与对照组 相似（表 2）。与对照组相比，HFpEF 患者在静息时肌钙蛋 白 T 水平明显升高（图 2，表 2）。在校正年龄、BMI、肾 功能、冠状动脉疾病史后，上述差异持续存在（P < 0.05）。肌钙蛋白 T 水平与静息时有创测量得到的 PCWP（图 2）、NT-proBNP（r = 0.58；P < 0.0001） 和 GDF-15（r = 0.67；P < 0.0001）直接相关。

HFpEF 组与对照组的静息 RPP、收缩期 PTI 和收缩 期 PTIC 相似，这表明心肌基础需氧量无明显差异。然而，HFpEF 组在静息时冠脉灌注 PTI 和 PTIC 均明显降低，导 致心肌氧供需失衡（表 2, 图 3B、3D）。而静息时，肌钙 蛋白 T 水平与冠状动脉 PTIC（r = -0.44；P = 0.001）以及 冠状动脉 PTIC/ 收缩期 PTIC 比值（r = -0.38；P = 0.006）呈 负相关。肌钙蛋白水平与心肌需氧量无关，心肌需氧量 是通过收缩期 PTI、PTIC 或 RPP（未显示）来评估的。与对照组相比，HFpEF 组基线 LV 力学受损，LV 舒 张期（e'）和收缩期（s'）组织速度降低（表 2）。肌钙蛋 白 T 与 LV 舒张功能呈负相关，LV 舒张功能通过二尖瓣 环 e' 速度评估（r = 0.43；P = 0.002）。

心肌氧供应与需求及运动对心肌细胞的损伤 与对照组相 比，HFpEF 组在运动 20-W 时心脏充盈压和 PA 压力升高，CO 和动脉血氧含量降低（表 2）。在与之相匹配的运动水 平下，两组肌钙蛋白 T 水平均升高（两者皆是P < 0.0001）（表 2），但与对照组相比，HFpEF 患者肌钙蛋白 T 水平 的增幅更大（图 3A）。在 20-W 运动时，RPP、收缩期 PTI 和收缩期 PTIC均升高，反映心肌需氧量增加，而冠状动脉灌注 PTI 和PTIC 均降低（二者 P < 0.0001）（图 3B、3D）。尽管心肌 需氧量在病例组和对照组中增加量接近（HFpEF 组 RPP增加 58±31%，对照组增加 66±45%；P = 0.4；HFpEF 组收缩期 PTIC 增加 29±18%，对照组增加 38±25%；P = 0.2）， 但经冠状动脉灌注 PTIC 测定，在 20-W 运动时，HFpEF 组 心肌氧供应下降幅度较大（HFpEF 组为 -25±9%，对照组 为 -17±6%；P < 0.0001）（图 3B、3D）。这导致在 20-W运动时，HFpEF 患者心肌氧供需失衡进一步恶化（HFpEF组 0.10±0.04 l×dl-1×Kg-1×m2，对照组为 0.14±0.04 l×dl-1×Kg-1×m2；P = 0.001）。未校正的收缩期和冠状动 脉灌注 PTI 也可得出类似结论（未显示）。与基线相似，在 20-W 运动时，肌钙蛋白 T 水平与PCWP 压力呈正相关（r = 0.50；P < 0.0001），也与 20-W运动时 NT-proBNP 水平呈正相关（r = 0.62；P < 0.0001）。在 20-W 运动期间，肌钙蛋白水平的升高与冠状动脉PTIC 降低（r = -0.44；P = 0.0008）及供氧需求的减少（冠 状动脉 PTIC/ 收缩期 PTIC 比值降低）相关（图 3C）。在20-W 运动时，冠状动脉灌注 PTIC 的大幅降低与肌钙蛋 白 T 水平的大幅升高有关（r = -0.31；P = 0.02）。在运动高峰时，HFpEF 患者运动负荷较低（37±16 W vs. 73±28 W；P < 0.0001），运动时间也较短（12±6 min vs. 22±9 min；P < 0.0001）。可能是由于达到的绝对负荷 不同（表 2，图 3D），氧气供需关系的组间差异在运动高 峰时略有减弱，但仍然显著。在运动期间，HFpEF 患者肌 钙蛋白 T 的升高与运动高峰负荷及运动时间有关（r = -0.38；P = 0.03；和 r = -0.53；P = 0.002）。在运动高峰时，肌钙蛋 白 T 水平再次与 PCWP（r = 0.55；P < 0.0001）、NT-proBNP（r = 0.58；P < 0.0001）和低冠脉灌注 PTIC（r = -0.38；P = 0.007） 直接相关。双心室充盈压的比例变化与肌钙蛋白 T 的比 例变化相关，与 PCWP 的相关性最强（在线表 1）。在运动时，HFpEF 患者的 LV 储备量降低，表现为 LV舒张期和收缩期组织速度增长幅度降低（表 2，图 4A）。在运动期间，与肌钙蛋白 T 水平正常的 HFpEF 患者相比， 肌钙蛋白 T 水平异常的 HFpEF 患者的 LV 组织舒张速度 较低（7.9±1.9 cm/s vs. 6.3±2.6 cm/s；P = 0.02）以及在 LV心肌收缩速度增加较少（图 4B）。与静息时肌钙蛋白 T的相关性相似（在线表 2）。在运动期间，肌钙蛋白 T 水 平的增加与左室舒张期储备降低（r = -0.4；P = 0.02）、左 室收缩储备受损（图 4C）、运动 QC 降低（r = -0.44；P =  0.002）、有氧代谢能力峰值降低（图 4D）有关。

冠状动脉疾病的影响 尽管合并冠心病的 HFpEF 患者与无 心外膜冠状动脉疾病的 HFpEF 患者有相类似的血流动力 学和心肌氧供需关系，但是，在静息时与运动时，合并 冠心病的HFpEF患者有更高的肌钙蛋白T水平（在线表3）。重要的是，在排除HFpEF合并冠心病患者后，血流动力学、 心室功能与肌钙蛋白 T 之间的相关性仍有统计学意义（P值均为 < 0.05）。

讨论  据我们所知，这是首个直接评估心脏血流动力学、 心室功能、心肌供氧动力学与肌钙蛋白 T（反映心肌细胞 损伤的生物标志物）相关性的研究，无论在静息时还是 在运动期间。与对照组相比，HFpEF 患者肌钙蛋白 T 升 高，此升高幅度与 LV 充盈压的增加直接相关，左室充盈 压由高保真测压仪同步测量所得。肌钙蛋白水平与心肌 氧供减少及心肌供氧平衡受损有关，这表明心内膜下缺 血可能与心肌细胞损伤有关。运动时，HFpEF 组中肌钙 蛋白升高与 LV 收缩和舒张储备受限、不能充分增加心输 出量以及运动期间的耗氧量有关。这些数据表明，心肌 损伤可能在 HFpEF 的病理生理过程中发挥重要作用，而 此前对这一作用的认识还不充分，这可能为该综合征提 供了一个新的治疗靶点，而目前对该综合征的治疗方案 很少。

HFpEF 患者在应激时的 LV 舒张期储备和收缩期储 备受损 [2-13]。舒张期储备受限会导致 LV 充盈压升高，引 发呼吸困难症状，发展肺动脉高压，增加死亡率 [5-7,14]。收缩期储备受限会减弱心脏增加每博量和心输出量的能 力，心脏需要这两项能力以满足身体在运动中的代谢需 要 [7-11]。导致 HFpEF 患者心肌储备受限的机制尚不清楚。近期研究已经证实 HFpEF 患者冠状动脉微血管循环 异常 [15-22]。在此基础上，我们推测 HFpEF 患者可能发生 低程度心肌损伤，可能与心内膜下缺血有关，这也可部 分解释 HFpEF 患者心室储备受限的机制。HFpEF 患者的 冠状动脉微血管功能障碍被认为与炎症导致的一氧化氮 生物利用度降低有关 [15,16]。HFpEF 患者的冠状微循环障 碍也可能继发于其他常见损伤，包括病毒感染 [22]、放射 治疗 [21,35] 或微血管稀少 [20]。

Hwang 等人 [36]，在一项病例对照研究中报告：在经 冠状动脉造影确诊无明显心外膜冠状动脉疾病的 HFpEF患者中，负荷试验存在惊人的“假阳性”（45%）。当时， 这被认为是 HFpEF 患者使用应力成像的一个缺陷，但 最近的数据表明，这些测试可能不是假阳性，而是反映 了微血管缺血 [13,17-19,37]。在当前研究中，即使是在校正 年龄、BMI、肾功能和冠心病的情况下，HFpEF 患者的 肌钙蛋白 T 水平都高于对照组。我们进一步证实 HFpEF患者的 GDF-15 水平显著升高，这是反映心肌损伤或应 激的另一个生物标志物 [34]。肌钙蛋白 T 的升高与心肌 功能受损更加严重以及在静息和运动时充盈压的增加有 关。虽然这一横断面研究无法评估因果关系，但目前的 数据为一种新的假设提供了框架，即在运动过程中，一 些 HFpEF 患者存在心肌损伤甚至恶化，这可能有助于病 理生理学的研究（重点插图）。在 HF 患者中，肌钙蛋白升高的机制尚不清楚，但 最流行的理论是：心肌细胞损伤是由心内膜下缺血介导 的 [38]。为了进一步探讨这一观点，我们测量了在静息时 和运动时的心肌氧供应。我们将主动脉和 LV 充盈压在舒 张期的差异以及动脉血氧含量定义为心肌氧供应量 [28,30]。在静息时，HFpEF 患者的心肌氧供应减少，在运动 20 W时，心肌氧供下降幅度更大。重要的是，氧供应的减少 与肌钙蛋白水平的增加密切相关，这与缺血机制是一致 的。氧供需比随着运动负荷强度的增加而降低，这可能 解释了为什么在运动高峰时 HFpEF 组与对照组之间的供 需比差异有所减弱（表 2），但仍然显著（图 3D）。根据当前数据，我们无法确定心肌壁张力增加是否 导致了缺血、心肌细胞损伤和心肌功能障碍，或者心肌 储备受损是否增加了壁张力以促进心肌细胞损伤，或者 可能是两者的结合。重要的是，许多非缺血机制可能导 致心脏损伤，包括细胞凋亡、自发性坏死和炎症，因此有 必要进一步研究这些机制是否与 HFpEF 的损伤有关 [39]。不论损伤机制如何，我们观察到 HFpEF 患者在静息 时表现出更高的肌钙蛋白，在运动时肌钙蛋白的增长幅 度也更高。这与 HFpEF 组的 LV 舒张期和收缩期功能储 备的局限性、充盈压的增加、心输出量储备的不足以及 有氧代谢能力峰值的降低直接相关。这些观察表明，低 程度心肌损伤可能部分解释了 HFpEF 患者的心脏在运动 中不能增强其功能的原因 [2-13]。

临床意义 最近的研究报告 HFpEF 患者的肌钙蛋白水平 升高与不良预后有关 [40,41]。本研究是首次直接证明 HFpEF患者肌钙蛋白升高的程度反映 LV 充盈压增加的严重程度 的研究。当前数据也提供了一个机制来解释这一观察结果， 表明这些患者有更严重的心室功能障碍和更高的充盈压力，因而更高程度的充血减轻将可能为其带来获益。表型异质性是 HFpEF 领域的一个主要限制因素 [1]。虽然我们的横断面研究不能确定在 HFpEF 患者中观察到 的心肌细胞损伤是否是由缺血或其他机制引起的，但当 前数据表明，有一组 HFpEF 患者的心肌损伤更严重（图2），他们的心肌储备受到更严重的抑制（图 4），旨在增 加心肌灌注或维持组织完整性及活力的新治疗手段或许 使这些患者有较好的反应。重要的是，以这种“损伤” 为表型的患者可以很容易地通过高灵敏度的肌钙蛋白水 平的测定来检测，这是一种自动化的、广泛可用且经济的测试。这将使最有可能从靶向心肌细胞损伤的治疗 中受益的患者的临床试验更加丰富。考虑到血流动力学 和心室功能之间的关系，高敏感性肌钙蛋白也可能成为HFpEF 患者临床试验中的一种新替代终点。

研究局限性 尽管本研究的样本量较小，但我们却观察到 高度显著的相关性和组间差异。由于实验设计原因，我 们从被建议做心导管术的患者中招募受试者，这引入了 选择偏倚。然而，在已发表的报告中，本研究所观察到 的患者在静息和运动状态下进行肌钙蛋白取样时的侵入 性特征是独一无二的，同样，将心肌细胞损伤的证据与 血流动力学、心肌供氧需求关系和心室功能联系起来的 能力也是独一无二的。对照组并不是真正正常的，因为 他们被建议进行运动试验，但这只会导致我们的结果出 现偏倚。对照组与 HFpEF 组在年龄、BMI 和肾功能方 面存在基线差异，但校正这些混杂因素后肌钙蛋白的差 异仍然显著，即使在无冠心病史的受试者中这种差异 也持续存在。这些并发症也与 HFpEF 的发病机制有关。

HFpEF 患者运动期间肌钙蛋白 T 水平的升高幅度较大， 但总体变化相当温和，临床意义不明确。这可能部分与 肌钙蛋白释放的动力学有关，肌钙蛋白释放可能需要较 长的时间才能达到高峰，特别是当损伤机制与缺血有关 时 [33]。间接指标反映心肌氧供需，而不是直接进行缺血 测量，如冠状窦取样。最后，本研究的横断面设计不允 许对因果关系进行评估，关于损伤机制以及损伤与血流 动力学关系的方向性等问题需要在适当控制的介入研究 中进一步研究。

结论 即使是不伴有明显的心外膜冠心病，HFpEF 患者在 静息时心肌损伤也会增加，并且在低水平运动时会加重。心肌细胞损伤的严重程度与心肌氧供应受损、供氧需求 不匹配、心室储备受限以及经典的血流动力学紊乱有关， 这些因素在应激状态下发展，并推高该队列的发病率和 死亡率。我们需要进一步的研究，以确定 HFpEF 心肌细 胞损伤的机制，并确定针对这些机制的治疗是否能改善HFpEF 患者的血流动力学、恢复其心肌储备并改善其临 床结局。

通信作者 Dr. Barry A. Borlaug, Department of Cardiovascular Diseases, Mayo Clinic and Foundation, 200 First Street Southwest, Rochester, Minnesota 55905. E-mail: borlaug.barry@mayo.edu. Twitter: @ MayoClinic, @MayoClinicCV.